現代人隨著年齡增長，許多健康問題也接踵而來。骨質疏鬆、肌少症和過多體脂肪，這些看似獨立的健康困擾，卻經常同時出現在中老年族群身上，醫學界稱之為「骨肌脂肪衰弱症」(Osteosarcopenic Obesity, OSO)。這項日益普遍的複合性症狀，不僅與衰弱、骨折及失能息息相關，更可能增加心血管代謝疾病的風險。過去，我們可能將這些問題視為各自獨立的老化現象，但近期一項由「免疫學前沿」發表的論文提出了一個全新的觀點：骨肌脂肪衰弱症可能並非單純的三種疾病並存，而是一種由內臟脂肪引發的全身性免疫代謝失調過程。
根據這項研究，其核心概念是「慢性低度發炎」與「訓練免疫」(trained immunity)機制。研究指出，內臟脂肪不再被單純視為儲存能量的倉庫，它更像是一個「免疫活性內分泌器官」，持續向全身釋放發炎訊號，進而協同地損害骨骼、肌肉和脂肪組織的健康。這項框架性的論文挑戰了傳統的理解，並指出了解其背後複雜的免疫代謝機制，是未來預防與治療此症的關鍵。
骨肌脂肪衰弱症：看不見的發炎如何悄悄侵蝕全身？
您是否曾經疑惑，為什麼年紀大了，骨質疏鬆、肌少症和肥胖這三種狀況總是如影隨形？這項研究提出了「骨肌脂肪衰弱症」的概念，指出這三者之間存在著相互影響的惡性循環，而非獨立的衰退。根據這項研究，骨肌脂肪衰弱症在國際間的中老年族群中盛行率較高，它顯著提升了身體功能退化、失能、骨折乃至於全因死亡的風險。傳統的解釋往往聚焦於單一組織的老化或局部的代謝失調，難以全面解釋骨骼、肌肉和脂肪組織同步退化的現象，也難以理解為何這種惡性循環如此難以打破。
這篇論文提出，骨肌脂肪衰弱症的根本原因在於一種「免疫代謝失調」，其核心驅動力來自於「慢性低度全身性發炎」。這種發炎最初源於失功能的脂肪組織，並透過器官間的免疫與代謝訊號傳遞途徑，擴散至全身。特別是「內臟脂肪」，它被認為不僅是一個能量儲存庫，更是一個活躍的「免疫活性內分泌器官」。它會透過釋放多種促發炎的細胞激素、脂肪因子、脂毒性代謝物及損傷相關分子模式，對遠端的肌肉骨骼組織產生影響。這些介質共同創造了一個持續性的發炎環境，將脂肪發炎與肌肉分解代謝、骨骼再吸收連結起來，為這種多器官退化提供了統一的解釋模型。
那麼，內臟脂肪是如何引發這場全身性發炎的呢？研究指出，在肥胖狀態下，內臟脂肪會出現不正常的擴張，主要表現為脂肪細胞的肥大。當脂肪細胞過度肥大時，局部血液供應會變得不足，導致組織缺氧。缺氧會活化相關因子，進而誘發脂肪細胞壞死。同時，肥大的脂肪細胞也承受較大的細胞壓力，並產生過多的活性氧。這些受到壓力或壞死的脂肪細胞會釋放趨化因子（如單核細胞趨化蛋白-1，MCP-1），吸引循環中的單核細胞進入脂肪組織。這些單核細胞在脂肪酸、細菌內毒素和促發炎介質的存在下，會迅速從原本的抗發炎M2型巨噬細胞轉變為促發炎的M1型巨噬細胞。這些M1型巨噬細胞會聚集在壞死或受壓的脂肪細胞周圍，形成所謂的「冠狀結構」。接著，M1型極化的脂肪組織巨噬細胞會大量產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、介白素-6（IL-6）、介白素-1β（IL-1β）和CCL2等促發炎因子，這些因子會溢入血液循環，從而建立一種持續性的「低度全身性發炎」狀態。值得注意的是，這種發炎並非短暫現象，而是會形成一種穩定的發炎基調，即使在沒有急性代謝刺激的情況下，也能長期持續。
「訓練免疫」：身體發炎記憶的形成與放大
研究更進一步闡述，解釋這種發炎持續性和難以治療的關鍵機制在於「訓練免疫」。訓練免疫是指先天免疫細胞及其前驅細胞的「表觀遺傳」和「代謝重編程」，使得這些細胞在再次受到刺激時，能產生較強的發炎反應。簡單來說，免疫系統似乎「記住了」過去的發炎經歷，並在未來變得更容易、更強烈地發炎。
根據這項研究，長期暴露於高脂肪、高糖飲食，特別是富含飽和脂肪酸的飲食，會透過代謝中間產物，在骨髓造血幹細胞以及循環中的先天免疫細胞（包括巨噬細胞和樹突狀細胞）中誘導這種表觀遺傳和代謝重編程，有效地「訓練」了這些細胞。當這些被「訓練」過的巨噬細胞和樹突狀細胞再次受到細菌內毒素、飽和脂肪酸、TNF-α或干擾素-γ等刺激時，它們的代謝會從氧化磷酸化轉變為有氧糖解。即便在氧氣充足的情況下，細胞仍會優先選擇糖解作用來快速產生三磷酸腺苷（ATP），而氧化磷酸化和脂肪酸氧化途徑的作用則顯著減弱。這種代謝重編程不僅維持了發炎反應，還可能透過細胞內脂肪酸的累積，進一步加劇「脂毒性」。
同時，活化的巨噬細胞和樹突狀細胞在三羧酸循環（TCA循環）中會出現一個代謝斷點。中間產物檸檬酸會從粒線體中輸出，並轉化為乙醯輔酶A。乙醯輔酶A作為乙醯基供體，會增強組織蛋白乙醯轉移酶（HAT）的活性，導致促發炎基因（如TNF-α和IL-6）啟動子區域的組蛋白H3K27ac乙醯化增加。這種「開放」的染色質構型有助於這些基因的轉錄活化，即使在基礎狀態下也是如此。因此，經過訓練的先天免疫細胞在隨後暴露於相對溫和的代謝壓力時，也會產生較為放大的發炎反應。這種發炎記憶正是骨肌脂肪衰弱症中發炎自我維持和自我放大性質的基礎，使「訓練免疫」成為全身組織損傷的關鍵放大器。
發炎如何同時侵蝕骨骼與肌肉？
內臟脂肪作為一個內分泌器官，還會釋放脂肪因子，進一步加劇這種發炎現象。在肥胖情況下，促發炎的脂肪因子，如瘦素（leptin）和阻抗素（resistin）會顯著升高。相反地，具有抗發炎和胰島素增敏作用的脂聯素（adiponectin）則會大幅下降。這種促發炎與抗發炎因子比例的失衡，是導致全身性損傷的直接介質：高濃度的瘦素可以透過抑制胰島素樣生長因子-Akt訊號並增加NF-κB訊號的活化，從而抑制肌肉蛋白質合成並促進其分解。同時，它也透過交感神經系統活化成骨細胞上的β-2腎上腺素受體，降低成骨細胞的分化和活化，同時增強蝕骨細胞的骨質再吸收活性，進而加劇骨質流失。另一方面，脂聯素的減少會削弱AMPK介導的發炎訊號抑制作用，並在全身組織中加劇胰島素阻抗。
綜合這些機制，脂肪組織在骨肌脂肪衰弱症的病理生理學中，既是引發免疫代謝失調的「引擎」，也是維持發炎記憶的「放大器」，從而協調了跨越脂肪-肌肉-骨骼軸的全身性免疫代謝失調。在肌肉方面，這種促發炎環境會促進分解代謝訊號，導致合成代謝阻抗，包括NF-κB的活化和mTOR途徑的失調，進而驅使蛋白質平衡受損、纖維化和脂肪浸潤，最終導致肌少症。在骨骼方面，發炎和衰老相關訊號會匯聚到蝕骨細胞生成的途徑上，並破壞核因子κB受體活化劑配體（RANKL）/骨保護素（OPG）軸的平衡，導致骨骼重塑失衡和淨骨質流失，進而引發骨質疏鬆。
這項研究指出，骨肌脂肪衰弱症可以被概念化為一個由脂肪啟動、涉及全身層面的免疫代謝重塑過程，其影響遍及脂肪、肌肉和骨骼。這個框架支持採取分層、多模式的干預措施，包括生活型態的改變，以及針對機制的抗發炎和抗骨質再吸收療法。同時，針對免疫表觀遺傳學和衰老途徑的治療方法，也值得進一步研究。然而，這項研究也強調，目前針對骨肌脂肪衰弱症的縱向和干預性證據，若能整合免疫表型分析和多體學（multi-omics）數據，仍屬較為有限，這對於驗證因果關係和可行的生物標誌物與治療靶點至關重要。
這項研究為我們理解骨肌脂肪衰弱症提供了一個更為全面的視角，它不再只是單純的老化現象，而是一場由內臟脂肪點燃、慢性發炎持續擴大的「內戰」。這意味著，未來的治療策略可能需要超越單一疾病的範疇，轉向針對全身性免疫代謝失調的整合性方法。對於一般民眾而言，這項研究也提醒我們，維持健康的體脂肪比例，特別是減少內臟脂肪，並採取抗發炎的飲食生活型態，可能是預防骨質疏鬆、肌少症和肥胖三者共病的重要途徑。
參考文獻：
Immunometabolic mechanisms of osteosarcopenic obesity: chronic inflammation, trained immunity, and systemic immune dysregulation. Frontiers in Immunology. 2026 May 07; 17:23-37. doi: 10.3389/fimmu.2026.1808488
