提早對抗ALK基因型肺癌二次變異及遠處轉移,與晚期肺癌病患一同展開生存戰

提早對抗ALK基因型肺癌二次變異及遠處轉移,與晚期肺癌病患一同展開生存戰

by | 12 月 7, 2018

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作者:台北醫學大學胸腔內科主任 周百謙

在台灣,每年有近 1 萬人死於肺癌,根據衛生福利部二○一六年公布的統計資料顯示,肺癌連續十年位居十大癌症死亡率第1名,儼然已成為台灣的「新國病」。然而大多民眾不瞭解,肺癌可細分為多種不同型別及基因變異,肺腺癌除了最常見的表皮生長因子(EGFR)突變外,更有多種不同型別的罕見肺癌如:Neuroendocrine、BRAF、ALK、ROS-1等等,都影響到肺癌患者不同的預後和存活時間。

早期肺癌治療以手術、化療及放射性治療為主,目前則增添了一些新武器,如免疫療法和標靶治療。對於目前新診斷為肺腺癌之患者,建議進行病理及多基因檢測,以協助確認肺癌型別,進而選擇相對應控制腫瘤生長的最佳藥物;透過深入的基因檢驗,如下時代定序(NGS),可發現許多有相對應藥物可治療的基因,使原本徬徨無助認為沒有標靶治療機會的肺癌患者,得以穩定病情,提升生活品質。

ALK罕見肺癌治療現況

最近十多年來,醫學界陸續發現肺癌存在許多很特別的突變基因,這些基因統稱「驅動突變基因」。醫界認為「驅動突變基因」主導腫瘤細胞的不正常分化與生長,腫瘤細胞相對依賴這些突變產生的異常路徑才能存活。如果藥物得以控制突變基因異常路徑,便能相當程度協助控制腫瘤生長、緩解病情,這也就是肺癌標靶治療的作用機轉。

目前治療肺癌的原則大致是:一旦確診是晚期肺腺癌或非鱗癌的病人,先檢測是否有EGFR、ALK突變基因。如果這兩種基因突變都找不到,則會再嘗試其他罕見基因型別如ROS1、BRAF等;若仍然沒有發現基因變異,那麼就會建議採化學治療,或是具備特殊免疫標記陽性時,可搭配免疫治療達到控制效果。

目前的ALK的研究,了解ALK 是一種表現於細胞膜上的「受體酪胺酸激酶」(receptor tyrosine kinase),對發育中的中樞和周邊神經系統之發育扮演重要功能,於成體之正常功能尚不清楚,但在許多癌症皆有異常活化的情形。ALK 最早發現於淋巴瘤中有基因的變異,後來陸續於肺癌、腸癌以及乳癌均有發現。治療 ALK 基因變異之肺癌標靶藥物最早在2013年已經驗證其臨床效果,相較於傳統化療藥物,標靶藥物除能延緩病情之惡化且副作用較小,使用此藥物能提高病患生活品質。然而服藥後,腫瘤仍會產生抗藥性並開始發生二次變異,造成病況惡化。第一代的ALK標靶藥物也有被注意到在腦部轉移的控制效果略為不佳的問題,這些治療對腫瘤特性的差異,都是追蹤時必須要注意到的相關細節。

目前對於肺癌在治療後出現的腫瘤復發情形,傾向再次進行腫瘤切片,或是檢測血液中相關的腫瘤相關遺傳物質。研究也顯示,如果再次透過癌症基因檢測,特別針對病患的腫瘤檢體或血液進行次世代定序(Next Generation Sequencing) 的解碼,就有機會找出造成抗藥性的基因,再與基因藥物資料庫比對找出最適合的第二代ALK標靶用藥,就有機會提高治療成功率,也是近年來所強調精準醫學的真諦。

對於ALK肺癌的治療不斷有新思維在發展,比起過去肺癌晚期無藥可醫的窘境,隨著檢測技術及肺癌新藥陸續開發,治療愈趨精準,現代醫療已能為肺癌患者爭取更多存活時間。這場與癌細胞的戰爭,若能將開始對抗的時間提早,並將武器不斷改良,勝率必定會提高不少。


ALK治療新概念

目前ALK的檢驗,初期仍是以組織染色為主,但不可避免會有不同基因型患者,而會造成治療的差異。面對基因變異不同的情況下,醫師可能會在進行首次治療規劃前,即建議患者進行ALK相關的基因檢測,以求初期的快速控制。但也可能會保留到疾病狀況有改變時,如腫瘤惡化時,再次切片時進行基因檢驗,確定此時惡化的基因表現型。目前針對肺癌ALK變異的標靶型藥物,可分為三個世代,個別藥物都有其可對抗的基因型,產生相關的肺癌治療差異。其他的差異點則是藥物相關副作用,以及藥物對於不同位置轉移時的腫瘤控制能力。

目前針對ALK基因型肺癌治療現況,在健保政策導引下,還是以第一代為首次使用藥物,但是由於病患不同基因特性的緣故,常常第一代不一定是最好的選擇,這是因為在血液中常常存在許多循環型的腫瘤細胞,或是在特定組織所存在的腫瘤細胞,不一定能夠被有效控制。所以治療的關鍵點,越來越注意如何去控制可能轉移到其他器官的癌細胞,也就是在特定的基因變異情形下,如何能透過最低藥物濃度即能達到毒殺腫瘤細胞的特性,進而使腫瘤細胞停留在原發部位,不會快速全身轉移,產生治療不佳的問題。也就是說,肺癌的新概念治療,或許可以盡早引入基因導引概念,投予有效藥物控制腫瘤,而非以一線,或是二線標靶的人為定義,讓已經存在的肺癌微小擴散,能夠盡快透過相關的藥物治療,下降全身相關的腫瘤細胞數目。

目前醫界在治療ALK肺癌的方面,除了以標靶治療來控制腫瘤生長之外,慢慢也注意到在避免副作用的前提下,透過拉高藥物濃度,以有效控制腫瘤的微小轉移,同時,透過較高的濃度,得以深入腫瘤中央,達到控制效果。所以新一代的藥物臨床試驗,慢慢就注意到透過與食物的共同使用,在合理範圍內提高藥物濃度,但調整藥物顆數,減少副作用同時還是能增加腫瘤控制效果。同時在營養部分,特別去注意病患的腸胃道狀況,維持良好的微生物體叢,兼顧營養與免疫的促進作用,都可以讓肺癌的病患,獲得更好的治療效果。

肺癌之高死亡率令人聞之色變,尤其對晚期肺癌患者來說,往往對治療失去信心,但隨著病理判斷技術與基因檢測技術的進步,可選擇相對應之標靶用藥進行治療,進而穩定控制病情。在過去肺癌或許是最可怕的不治之症,但透過眾多科學家,醫師,和相關治療團隊的努力,我們慢慢找到肺癌治療的曙光,透過醫療端和病患端的共同努力,讓我們把肺癌轉變成可治療控制的慢性疾病吧。

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