• 2018年12月8日 星期六

    皮膚是無菌的嗎?無菌真的好嗎?


    常常聽到很多人說:皮膚要洗得乾淨,不然就會出問題!家中有異膚寶寶的家長也都常常問:醫師,用清水洗就好了嗎?能洗得乾淨嗎?皮膚有很多細菌耶!這樣真的好嗎?大多數的人都認為皮膚應該要無菌,也會常常使用抗菌清潔產品!但,問題來了,皮膚真的無菌嗎?細菌一定有害嗎?


    結論:皮膚並非無菌 菌叢有好有壞 菌種失衡造成疾病




    先說結論,皮膚並非無菌,皮膚上的微生物相當豐富,平均一平方公分有超過100萬隻細菌。

    皮膚菌叢有好有壞,常在菌叢維持正常皮膚生理功能,也會訓練免疫系統。

    致病菌種則會引發皮膚疾病,包括:膿痂疹..等等。

    同時皮膚不同菌種會相互作用,可以協同互益,也相互結抗。

    因此,菌種平衡是維持正常皮膚生理功能的重要角色。

    接下來,我們再來深入探討,什麼是皮膚微生物?皮膚菌叢扮演什麼角色?


    皮膚微生物 豐富且重要



    數兆的細菌,黴菌,病毒,古細胞和微小的節肢動物,會在皮膚上生活,這些生物的組成就形成skin microbiome/microbiota(皮膚微生物群落)。


    我們都知道,皮膚是身體跟外界接觸最主要的器官,當作我們跟外在環境的屏障,保持水分的同時也防止外在的過敏原刺激物,毒物,致病菌,和紫外線的入侵。

    然而,皮膚也是數百萬細菌,黴菌,病毒,甚至是一些節肢動物的家。

    皮膚對於這些微生物來說,可以說是一個相當苛刻的所在地,因為皮膚脫水,營養又少,又是弱酸性的環境。

    除此之外,皮膚因為其分化的關係,會不斷從表面脫屑,同時也會把黏附在上面的細菌給脫落,所以微生物要在皮膚上形成菌落會面臨很大的挑戰。

    儘管如此,皮膚上還是有許多不同的微生物菌落。


    微生物鑑定 基因定序



    傳統上,我們都是培養的方式來鑑定菌叢,然而,根據統計只有不到1%的細菌種類(bacterial species)可以藉由實驗室的幫助培養出來。

    實驗室培養的方式,其實只是挑選出一些在特定營養和生理條件下可以長出的特定菌種,這種方式可能會過度低估整個菌叢的多樣性。

    因此,為了矯正用培養方式所造成的誤差,科學家開始用新的方式:基因定序。

    將皮膚上的組織用棉棒取下來,然後粹取出其DNA,用基因定序的方式(sequencing methods)來鑑定菌種。

    這種定序方式是利用這些物種間保有的序列,例如:細菌的基因都具有16s rRNA,當成分子基因圖譜定序的目標,來鑑定菌叢社區的成員,最後就可以根據定序結果來看是哪種細菌。

    這種方式用非培養,基因定序的方式來分析所收集的微生物,就稱為總體基因體學(Metagenomics),藉由鑑定出所有種類以及相對數量的菌種,讓我們可以對於整個微生物生態環境有一個完整的了解。


    人體:細菌數量遠大於細胞數量



    人體微生物菌落會存在皮膚表面和身體內。一個成人,有高達一兆隻的細菌,總重為1.3-1.5公斤,約為人腦的重量,同時是我們整個人體細胞的10倍量,所以我們應該不是人,而是一個行走的細菌(Walking bacteria)。

    2007年開始,美國進行基因體計畫,鑑定整個身體的微生物菌落,同時建立資料庫,想要進一步去解開疾病和微生物菌落的關係。 

    皮膚的微生物菌落包括有:細菌,黴菌,病毒,和一些節肢動物。

    皮膚菌叢也是相當豐富,每平方公分就有100萬隻菌,相當豐盛的一個生態區,因此,我們接下來會將皮膚微生物菌落主要著重在細菌上。


    皮膚微生物菌落:細菌為主



    皮膚的微生物菌落,94%都是原核生物,而又以細菌為最大宗。

    皮膚菌叢至少有19的門(Phylum),但其中以四個為主:Actinobacteria (51.8%),Firmicutes (24.4%),Proteobacteria (16.5%)和Bacteroidetes (6.3%)。

    如果再進一步分析,最主要以棒狀桿菌屬(Corynebacteria spp.),丙酸桿菌屬(Propionibacteria spp.)和葡萄球菌屬(Staphylococci spp.)這三個屬最常見。


    皮膚菌叢 並非恆定



    皮膚菌叢都維持恆定嗎?其實並不然,有很多因素都會影響皮膚的菌叢組成,首先是個人的生理特性。


    皮膚部位不同 菌叢組成不同



    2007年美國人體基因體計畫,調查242個正常健康人的菌叢,皮膚部分總共分析20個部位,結果發現每個部位皮膚菌叢組成皆不太相同。

    進一步分析,發現主要是因皮膚不同部位具有不同的生理特性,因為每個部位的毛囊,汗腺,皮脂腺密度不同,造成不同皮膚表面環境,也就造成不同的菌叢組成。


    皮膚環境:油脂,潮濕,乾燥



    皮膚主要可以分為三種不同的生態環境:油脂,潮濕,乾燥。

    油脂皮膚(Sebaceous skin)的部位,包括眉間,外耳道,胸骨,背部..等,主要菌叢為丙酸桿菌屬(Propionibacteria spp.),因為這一類細菌親脂性,喜愛在油脂的環境生活。

    潮濕皮膚(Moist skin)的部位,包括腋下,手肘內側,腹股溝等,主要菌叢為棒狀桿菌屬(Corynebacteria spp.)和葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)。

    乾燥皮膚(Dry skin)的部位包括前臂內側,手掌,主要是混雜菌種。

    令人訝異的是,許多格蘭氏陰性菌(Gram negative)的菌叢,以前認為主要生活在腸胃道,卻也被發現會生存在乾燥皮膚的部位。


    不同個體 相同部位 菌叢相近





    另外,我們檢查不同的人也發現到,同一部位,在不同人之間,菌叢組成相似。



    相較之下,同一個人在不同部位,菌叢組成組成反而差異大。

    從這個研究就可以發現,皮膚的部位(生態環境),比個人間基因的差異性對於菌叢的組成還要具有決定因素。 

    除了皮膚部位不同會影響菌叢組成外,人從出生到年老,菌叢組成都一致嗎?



    剛出生時,新生兒的菌叢是相當一致的,整個身體的皮膚菌叢組成都差不多。

    生產的方式決定新生兒皮膚菌叢組成,如果是經產道,就會有媽媽陰道的菌落,主要以乳酸菌(Lactobacillus)為主。

    如果是剖腹產,就會跟媽媽皮膚的菌叢相似。

    菌叢接著就會開始隨年紀慢慢演化。


    不同年紀 菌叢組成也不相同 



    皮膚菌叢在出生後第一年會不斷改變,同時相較於成人,嬰兒皮膚主要以厚壁菌門(Firmicutes phylum)為主要菌叢,也就是葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)和鏈球菌屬(Streptococcus spp.)為主。

    新生兒1-3個月大和4-6個月大,葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)和鏈球菌屬(Streptococcus spp.)佔有40%皮膚菌叢,是含量最大的兩種菌叢。

    隨著嬰兒年紀越大,到7-12個月大時,葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)和鏈球菌屬(Streptococcus spp.)會顯著減少,其他菌叢則會增加,這解釋了皮膚微生物菌叢的發展和差異性。 



    本研究也發現,嬰幼兒4-6個月大時,額頭部位的丙酸桿菌屬(Propionibacteria spp.)會突然間大量增加,而這段時間正是嬰幼兒痘痘好發的年紀,可見皮膚菌叢和皮膚疾病有相關性。



    另外,如果我們拉長年紀範圍來看,青春期之後,因為皮脂分泌增加,皮膚生理環境改變,會幫助親脂性的菌叢生長,就可以從上圖發現,痤瘡桿菌和棒狀桿菌屬從青春期之後顯著增加。

    同時也發現到,鏈球菌屬隨年紀慢慢減少。

    另外,皮膚菌叢中的一個常在菌-表皮葡萄球菌(S. epidermidis)則隨年紀增加。

    最常見的病菌-金黃色葡萄球菌(S. aureus)則可在20.6%健康人中發現,但在其所有年紀族群中含量都很低,小於1%。

    此研究也觀察到青少年時期是孩童準備變成成人,皮膚菌叢也正在改變,其和成人菌叢的相似度比較高。


    基因 環境 皆影響皮膚菌叢組成



    除了皮膚生理環境外,基因對我們的菌叢組成也有影響。

    研究也發現到,絲聚蛋白基因(Filaggrin gene)突變和皮膚菌叢有關。

    絲聚蛋白基因缺乏患者,皮膚菌叢中的金黃色葡萄球菌含量較高。

    皮膚接觸環境也和皮膚菌叢有關,因為皮膚的含水量和酸鹼值(PH level)也會影響菌叢組成。

    皮膚的弱酸性環境,會抑制致病菌生殖(Pathogen colonization),PH5.5會抑制金黃色葡萄球菌(S. aureus)生長。

    同時,雖然酸性環境會抑制金黃色葡萄球菌生長,但是,表皮葡萄球菌(S. epidermidis)相較於在PH 7.0的環境,反而在PH 4.7的酸鹼度下會生長更好。

    以上綜合來看,皮膚生理環境,基因和接觸環境皆對菌叢組成有影響。



    介紹完這些菌叢之後,到底這些菌叢在皮膚上扮演什麼角色?應該不是只有把皮膚當成生長的大平台那麼簡單吧!?是不是也會提供一些好處給我們。 


    皮膚菌叢 相互作用



    首先,研究發現,菌叢是會相互溝通的,並非只是一同生長而已,微生物菌叢的聚集,除了受到宿主影響外,菌叢間也會相互影響。微生物可以相互競爭去排除他菌,也可以一起偕同作用相互利益。


    金黃色葡萄球菌為其他菌叢作用標的



    皮膚上,金黃色葡萄球菌(S. aureus)一直是研究的重點,尤其是在異位性皮膚炎患者上,其實,他也是其他菌種的攻擊焦點!

    許多皮膚的常在菌叢都會和其交互作用,包括:路鄧葡萄球菌(S. lugdunensis) ,人葡萄球菌(S. hominis),表皮葡萄球菌(S. epidermidis)和痤瘡桿菌(P. acnes)。

    1. 路鄧葡萄球菌(S. lugdunensis)會製造一種抗生素(Lugdunin)抑制金黃色葡萄球菌生長,更重要的是,經過長期的治療,儘管經過好幾代演化,金黃色葡萄球菌並沒有發展出對抗lugdunin的抗藥方式,跟傳統的抗生素有很大的不同,可見,天然衍生的物質比抗生素更能有效抑制病原菌。

    2. 人葡萄球菌( S. hominis)會製造一種抗生素(Lantibioitcs),此抗生素能和皮膚所分泌的抗菌胜肽(LL-37)一起作用,抑制金黃色葡萄球菌生長,同時也發現,異位性皮膚炎患者中缺乏能製造出lantibioitcs的菌株,尤其是遭受金黃色葡萄球菌反覆感染的患者。

    3. 表皮葡萄球菌(S. epidermidis)藉由製造serine protease glutamyl endopeptidase (Esp),此物質可以抑制金黃色葡萄球菌生物膜的形成。

    4. 痤瘡桿菌(P. acnes)可以製造一種小分子Coproporphyrin III,此物質可使金黃色葡萄球菌聚集和幫助其生物膜生成。

    5. 有一個研究發現,當金黃色葡萄球菌和一種常在菌-棒狀桿菌(Corynebacterium striatum)接觸時,會改變其行為,從致病菌變成常在菌(Virulent to Commensal)。這種能改變金黃色葡萄球菌行為的方法,也開啟了另一種治療的方式,希望能藉由改變細菌的行為而非摧毀致病菌來治療疾病。


    皮膚菌叢 影響皮膚免疫



    除了菌叢間相互作用外,皮膚菌叢其實也會和人體,也就是宿主作用。



    角質細胞會分泌抗菌胜肽,這是我們對抗微生物最主要的武器。

    雖然有些抗菌胜肽是持續表現,但有些抗菌胜肽是由一些特定的微生物所控制,例如:表皮葡萄球菌(S. epidermidis)能促使角質細胞分泌抗菌胜肽,這樣的菌叢對於皮膚是有益處的。



    現在越來越多研究證實,共生菌本來就存在皮膚表面,而且是先天性免疫(innate immune system)的一部份。

    表皮葡萄球菌(S. epidermidis)可以調節先天性免疫發炎反應,可以誘發抗原呈現細胞(APC)產生一種細胞激素(IL-10)來抑制發炎,也可增加T細胞聚集到皮膚來,影響T細胞成熟。

    同時,宿主的免疫反應也會影響微生物菌叢。

    目前證據認為皮膚菌叢對於教育和幫助免疫系統的成熟都扮演重要角色,不管是先天性或後天性免疫系統都是。


    結論 皮膚不是無菌 也不能無菌 菌叢影響免疫



    皮膚並非我們原先所想是一個無菌的環境,相反的,皮膚菌叢相當豐富而且扮演重要角色。

    皮膚常在菌叢可以相互影響,也可以影響人體的免疫反應。

    常在菌叢可以抑制致病菌叢的生殖,減少皮膚疾病產生,維持皮膚菌叢平衡對於皮膚正常生理功能是相當重要的。

    原文連結

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