• 2018年5月18日 星期五

    基因診斷的力量 – 低血鈣


    這是個真實的故事。

    小玉(化名)是個二十出頭的美少女,從小身體檢查都正常,也沒有不良嗜好,然而,卻常常有突發性的全身無力,因此從小到大,進出急診好幾次,每次急診的診斷都是:低血鈣。

    低血鈣是甚麼呢?人體的血液裡,除了紅血球、白血球外,還有血漿,血漿並不是清清如水,而是富含了各種蛋白質、抗體、離子,其中一個,就是鈣離子。

    鈣離子是人體必需的金屬離子,太高太低都不行,輕症的低血鈣,會有全身無力的症狀;嚴重的低血鈣,則會引發抽筋、筋攣、甚至被當成癲癇


    然而低血鈣只是一個現象,要知道造成低血鈣的原因,加以治療,才能對症下藥。


    只知道自己有低血鈣,就像只知道自己存款不足,到底是賺得太少、還是花得太多,或者兩者都有,這一定要追查下去,才知道原因。


    人體的鈣,主要是由副甲狀腺素來調控,簡單的情形是副甲狀腺素高,鈣離子就高;副甲狀腺素低,鈣離子就低。因此得知病人有低血鈣,醫師第一個想法,就是去驗血中的副甲狀腺素。

    然而醫學上複雜的事情很多。


    有這種病?假性副甲狀腺低能症?

    我們可以簡單假想一下,血鈣就是你的存款,副甲狀腺素就像富爸爸,理論上,富爸爸給你的錢多,你的存款就會多。

    如果今天你的存款太少,第一個會先想爸爸給的錢多不多,如果爸爸給的錢少,存款就少,這個因果關係很明確,也就是典型的副甲狀腺素低下造成的低血鈣,稱為副甲狀腺低能症。

    然而,如果今天爸爸明明給很多錢,你的存款還是很少,就要開始去想原因,是被媽媽花掉了嗎?是爸爸給的錢沒存到戶頭嗎?

    這種情形雖然少見,但是的確會發生在低血鈣的患者身上,抽血發現副甲狀腺素很高,然而血鈣卻很低,在還沒找到原因之前,鴕鳥心態的聰明的醫師就給它一個名字:假性副甲狀腺低能症

    小玉就是這個病,她的血鈣低,副甲狀腺素卻高,臨床診斷為假性副甲狀腺低能症。


    假性副甲狀腺低能症亞型1b(Pseudohypoparathyroidism type Ib 

    小玉的病,還不是到此為止,針對這個連名字都假假的病,其實還有分亞型,可以分為1a、1b、1c以及Pseudopseudo這幾種亞型(參考文獻 2)。

    這幾種亞型當中,有的會有骨骼異常、有的會有抽血異常、有的會在家族中重複出現。

    小玉的家族中,有好幾位,都有跟小玉一樣的症狀,所以小玉的病,是1a嗎?很可惜的,小玉的其他臨床症狀不符合1a的診斷。

    看到這裡,有沒有覺得很亂呢?別擔心,這個連醫師都會覺得很複雜。

    幸好,除了抽血、看骨骼之外,診斷這些疑難雜症,我們有了新武器:基因診斷。


    哈佛認證的確定診斷

    因為診斷上遇到困難,於是我開始幫小玉作基因分析,試圖想要找到基因中的突變,來確診小玉的病。

    然而,在實驗室奮戰了幾個月,文獻上報告過的突變點,我都試過了,卻仍然毫無斬獲。

    於是我鼓起勇氣,與全世界第一個發現副甲狀腺受體基因的Jüppner教授(Dr. Jüppner)連絡上,展開跨院、跨校、跨國的合作計畫,最後,人在哈佛的Dr. Jüppner,給了我們一個確定的答案:小玉的病,是假性副甲狀腺低能症亞型1b (PHP type 1b)(參考文獻 1)。

    小玉的基因確實有突變,而這個突變是從未被發現的新突變;除此之外,這個基因遺傳的方式,也非常特別。

    這個基因會用一種很神秘、很古老的遺傳模式,稱作印痕遺傳,只有來自媽媽那邊的基因,才會發病

    小玉的外公有帶病基因,傳給小玉的媽媽,媽媽雖有基因突變卻沒病,傳給小玉後,因為是媽媽給的,小玉就表現了致病基因,而發病。


    看不懂嗎?很正常!這段很難,我也是鑽研其中之後,才深深驚嘆基因世界的奧秘。


    基因確診對患者的好處

    對醫師而言,與世界頂尖的高手合作,一起發現新突變、一起診斷一個怪病,確實是人生一大樂事,然而,對小玉而言,她可以得到甚麼?

    幫小玉確診後,除了對治療更有把握之外,最重要的,就是幫助小玉,具體規劃她的人生。

    得到一個會遺傳的病,每個人心中的第一個疑問就是:
    [我會不會傳給我的小孩?我能不能結婚生小孩?]

    基因診斷,能讓我們確知患病的基因是哪一段,藉助人工生殖與胚胎基因診斷,可以準確的預測,下一代有沒有帶病基因、下一代會不會發病。

    因此我可以很有信心的跟小玉說:
    [儘管去追求你的幸福人生,我可以幫你確定,下一代不會發一樣的病。]


    崩壞的年代,難得的經驗

    台灣的醫療製度,因為多方政治的角力,已經大步邁向崩壞,短期之內沒有任何解套的可能,處在這個惡劣的大環境,身為第一線的醫師,面對爆量的臨床工作、惡劣的醫療環境、對立的醫病關係,常常都會有不如歸去的感嘆。

    醫學研究一直是我喜歡的領域,即使臨床的工作繁雜、即使晚上還要去幫學生上課,我還是會抽空在實驗室裡,找尋我的烏托邦。

    做這些吃力不討好的研究,無法替我加薪、無法讓我免除被告的風險,我卻樂在其中,我想很大的影響,就是小玉。

    幫小玉確診後的幾個月,我接到了一張卡片,小玉邀請我,參加她的結婚典禮。

    即使因為診斷的關係,我已經見過小玉的先生和好幾位家人,然而實際到了會場,看到穿著禮服的小玉,跟先生一起前來敬酒,她篤定又感謝的神情,讓我感受到身為醫師,最難得的體驗。


    參考文獻

     1.  Deletion of the Noncoding GNAS Antisense Transcript Causes Pseudohypoparathyroidism Type Ib and Biparental Defects of GNAS Methylation in cis. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(8): 3993–4002. 

     2. Mutations in Pseudohypoparathyroidism 1a and Pseudopseudohypoparathyroidism in Ethnic Chinese. PLoS ONE 2014;9(3): e90640.

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