• 2017年10月13日 星期五

    哪些藥物可能產生夢遊?


    夢遊,究竟是怎麼來的?

    夢遊,以前印象最深的一幕,就是卡通裡面大力水手卜派的女友「奧莉薇」每次只要睡著,就會到大街上夢遊逛街,讓卜派滿街找,而奧莉薇每次夢遊都會出現許多危險的事情,讓卜派相當頭痛。

    電影裡面情節如此驚險,現實生活又是如何呢?事實上,大部分的夢遊行為都是無害的,而且夢遊行為變化多樣,可以從走路、翻冰箱吃東西、到騎車開車等複雜動作,都有人報導過,而且絕大多數的夢遊行為都是屬於「單一」且「非複雜」的行為,鮮少出現複雜動作,而且幾乎都是相對安全的行為,但是過去還是有很少數的報告患者因為夢遊行為而出意外。



    夢遊會發生在什麼時候?

    夢遊主要出現在「睡眠非快速動眼期」(Non-REM sleep phase),這點也和之前所說的「睡眠快速動眼期行為障礙」不同 (「睡眠快速動眼期行為障礙」主要出現在睡眠快速動眼期),目前認為,夢遊的現象是因為患者「睡眠覺醒」(arousal)的調控出現異常,導致患者在睡眠時出現覺醒的現象而做出覺醒時做的行為。

    夢遊現象在世界各地有著不同的盛行率,基本上大致約為1.5%,也就是說每100人就有約一人是夢遊患者,這個比例又會隨年齡而有所不同,兒童時期夢遊盛行率又更高,達到5%,也就是每20個小孩就有約一位是夢遊患童,根據統計鮮少有患者的夢遊現象是成人之後才會出現,絕大多數都是從小就有夢遊現象,如果患者是成人之後才出現夢遊現象,通常是有其他因素造成,例如巴金森症或「藥物引發的夢遊」。 


    夢遊的神經生理現象

    在討論藥物引發的夢遊之前,先來討論一下夢遊患者的神經生理現象。

    我們發現夢遊患者的睡眠腦波比起一般人而言,更常出現慢波睡眠(也就是熟睡期)的中斷,與較弱的慢波睡眠強度,甚至,夢遊患者更容易因為外界聲音刺激而出現睡眠覺醒,此外睡眠期間腦波快波與慢波強度的異常,都出現在夢遊患者,以上發現都告訴我們:「慢波睡眠時對於睡眠覺醒的反應出現異常」很有可能就是夢遊的核心病生理因素。

    另一方面,研究發現若我們針對受試者進行超過24小時的睡眠剝奪,似乎會產生夢遊現象,甚至這些夢遊現象還會因為睡眠的剝奪而更加明顯與充滿更複雜的行為!根據最近腦部影像學的研究發現,睡眠剝奪會導致下顳葉腦迴(inferior temporal gyrus)的血液灌流量變少,而這個區域就是掌管對外界刺激的抑制反應,也就是說睡眠剝奪會造成抑制的功能下降,這個現象可以透過「睡眠剝奪會造成自律神經對於外界刺激過度反應以及中樞抑制系統功能下降」的假說來解釋睡眠剝奪會造成或惡化夢遊現象。

    事實上,夢遊患者在白天清醒時,抑制的功能就已經比正常人差,在Oliviero等人的研究發現夢遊患者的GABA系統與膽鹼系統(這兩個系統在大腦內都與抑制的功能有關)的功能有明顯不足,這些發現也可以佐證夢遊患者很可能就是來自於睡眠時期大腦抑制功能下降的現象。


    藥物對夢遊有什麼影響?

    了解夢遊背後的病生理機轉後,理論上讓我們對於「藥物對夢遊的影響」應該會更清楚,但是事情的真相往往不只有一個,舉例來說:鎮靜安眠藥會減少慢波睡眠期(也就是夢遊最常出現的時期)的長度,因此理論上會減少夢遊出現的機會;抗憂鬱劑可以透過「解焦慮效果」以及「減少睡眠覺醒的機率」兩個方向來減少夢遊的可能性;抗膽鹼藥物與抗精神病劑也可以針對慢波睡眠期進行調控,進而達到避免夢遊發生。然而事實上的情形是:根據近幾年來的研究資料,上述藥物或多或少都有個案報告顯示會產生夢遊事件!

    究竟哪些藥物可能與夢遊有關呢,讓我們看下去!


    聽說安眠藥容易造成夢遊,是真的嗎?哪種安眠藥最容易夢遊?

    首先我們先來介紹社會上最常被和夢遊連結在一起的藥物:苯二氮平類藥物BZD(包含最廣為使用的鎮靜安眠藥物)

    苯二氮平類藥物主要作用在腦神經細胞的GABA受體上面,調節腦內的抑制訊號,目前苯二氮平類藥物常被使用作為失眠患者的治療,然而因為藥理機轉而可能會有成癮或影響認知功能的副作用。

    另一方面,為了克服上述的副作用,近年來有一類新的藥物開發出來,因為這些新類型的藥物名字都以Z為開頭,因此被人稱為Z藥物(Z drugs),它們同樣也是作用在GABA受體上面,但因為作用位置不同,而有不同的效果與優點(當然,也有其特殊的缺點),例如這類藥物號稱效期較短,所以第二天較不會嗜睡,然而這類新藥物也有其特殊的副作用,夢遊就是其中之一。


    苯二氮平類藥物BZD與夢遊

    目前為止,Z藥物中的zolpidem是苯二氮平作用的藥物中被認為與夢遊有相關性的藥物,目前關於zolpidem的研究發現,zolpidem造成夢遊現象的盛行率約在0.5%至1.1%,在某些特殊情形下,盛行率又更高,例如在小孩子的情形約占2.2%,甚至在精神疾患患者,高達5.1%,也就是每20個精神疾患患者使用zolpidem,就會有一位出現夢遊現象。



    是否有辦法預測使用zolpidem之後會不會出現夢遊?

    目前為止,學者回顧相關的文獻發現,患者無論是否有服用其他藥物或無論是否有合併其他身體疾患,都有案例報告產生夢遊,尤其是zolpidem合併酒精使用也有案例報告出現夢遊現象。

    至於zolpidem劑量多寡是否會影響夢遊出現的機率,目前研究調查發現,無論zolpidem是在正常劑量或是過量情形,都有可能造成夢遊出現。

    此外,患者過去有無出現夢遊現象並無法預測患者使用zolpidem後是否會再次出現夢遊現象,因為就算患者過去不曾出現夢遊現象,也有可能在zolpidem使用之下出現夢遊。

    也就是說zolpidem相關的夢遊現象和患者的zolpidem劑量、年齡、過去有無夢遊病史、或其他身體疾患病史並無關連。

    目前無法憑過去資料或是患者症狀來預測是否會在服用zolpidem後產生夢遊現象。


    其他苯二氮平類藥物與夢遊的報告

    zaleplon是另外一種藥性和zolpidem很類似的新藥,在台灣也有很多人在使用,目前為止只有兩例個案報告出現夢遊現象(話說,其中一例就是筆者通報的),其中一例是在zaleplon過量的情形下出現夢遊現象,另外一例則是在低劑量時就出現。

    關於苯二氮平類藥物對於夢遊的研究,目前主要都集中在zolpidem藥物上面,而且藥物所引發的夢遊現象也大多是zolpidem相關的個案報告較多,然而因為藥理機轉的原因,在使用苯二氮平類藥物時,還是需要針對夢遊的風險特別留意。


    抗憂鬱劑和抗精神病劑到底是改善夢遊還是造成夢遊?

    接下來我們要看看臨床上抗憂鬱劑(antidepressants)與抗精神病劑(antipsychotics)可能會造成夢遊現象的原因以及已經被報導引發夢遊現象的藥物。


    抗憂鬱劑與其他血清素相關藥物

    抗憂鬱劑理論上可以透過「解焦慮效果」以及「減少睡眠覺醒的機率」兩個方向來減少夢遊的可能性,因此比較不會產生夢遊現象,但是事實上,還是有些許個案報告顯示,有些抗憂鬱劑仍然會造成夢遊現象,例如三環抗憂鬱劑裡的amitriptyline,選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)裡的paroxetine、fluoxetine與sertraline,血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)裡的mirtazapine,正腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)裡的bupropion,上述這些藥物都有被報導過會造成夢遊現象。

    這些藥物引發的夢遊現象很可能來自於血清素與正腎上腺素在睡眠周期的作用:事實上,這兩種神經傳導因子(也就是我們俗稱的腦內賀爾蒙)除了調節情緒之外,也會調節睡眠周期,因此當外來的因素改變了這兩種神經傳導因子在腦內的濃度時,也有可能同時造成睡眠周期的變化,而導致患者出現夢遊現象。

    另一方面,治療躁鬱症用的鋰鹽也曾經有人出現夢遊情形,這部分或許和鋰鹽在血清素與多巴胺系統的部分影響來解釋,但詳細機轉在目前醫學界裡仍然不是很清楚。



    抗精神病劑引發的夢遊現象

    抗精神病劑依照其藥理作用,又分成傳統型抗精神病劑與非典型抗精神病劑,這兩種抗精神病劑主要都是在多巴胺受體上面阻斷多巴胺的功用:其中傳統型抗精神病劑在多巴胺受體上面的結合力較強,因此產生的效果較持久但也容易產生較多的肢體僵硬(也就是所謂的類巴金森症)等副作用;而非典型抗精神病劑的結合力較弱,雖然效果較不持久,但也比較不會出現肢體僵硬副作用。

    但是另一方面,非典型抗精神病劑除了前述的多巴胺系統之外,也會作用在血清素的受體上面,血清素在睡眠週期的腳色在前面抗憂鬱劑部分也提過,因此會影響到血清素功能的藥物都有可能影響睡眠周期,進而影響夢遊的可能性,因此也有出現夢遊現象的機會。

    目前臨床觀察發現,除了一些傳統抗精神病劑 (chlorprothixene、perphenazine、和thioridazine,這些藥物臨床上已經鮮少使用)曾經出現夢遊副作用之外,目前尚有兩種非典型抗精神病劑也曾經被報導出現過夢遊現象,它們分別是olanzapine與quetiapine。


    驗證你所不知道的都市傳說:什麼?吃XX藥也會造成夢遊?

    前面為大家介紹了苯二氮平類藥物(BZD)、抗憂鬱劑、與抗精神病劑在夢遊現象的角色,接下來讓我們為大家介紹一下,還有哪些藥物也有可能造成夢遊現象以及背後可能的原理。


    抗癲癇藥

    抗癲癇藥,這是一群屬性截然不同的藥物,每種藥物都有它獨特的藥理機轉,但是它們都有一個最大的共通點:它們都可以治療或預防癲癇,在抗癲癇藥物之中,目前被提到與夢遊有關的藥物,以Topiramate為主。

    Topiramate作為抗癲癇藥物,主要作用在苯二氮平受體、鈉離子與鈣離子通道與GABA受體等腦神經細胞重要的構造上面來達到抗癲癇的效果,就如同前面提到苯二氮平類藥物造成夢遊現象的原理,目前有兩例個案報告在服用topiramate之後出現夢遊現象,推測也有可能和topiramate調控GABA受體活性的能力有關。


    乙型阻斷劑

    乙型阻斷劑作為臨床上常用的心跳與血壓控制藥物,主要是透過阻斷交感神經的活化來達到改善血壓心悸症狀的療效,而乙型阻斷劑在交感神經的作用,就是來自於阻斷乙型受體的功能。

    在抗憂鬱劑段落裡面講到的正腎上腺素,其實就是作用在乙型受體上面而調節睡眠周期中的睡眠覺醒(arousal)現象,因此理論上乙型阻斷劑也有可能藉由影響正腎上腺素而干擾睡眠周期,進而產生夢遊現象。

    在臨床上,過去也有一些個案報導發現乙型阻斷劑也會造成夢遊現象,包括常用的propranolol與metoprolol等藥物。


    多巴胺作用藥物

    多巴胺作用藥物主要用於巴金森症的治療上面,單純多巴胺作用的藥物的藥理作用,理論上不會造成夢遊現象,但是抗巴金森症藥物中的bromocriptine與lisuride這兩種藥物卻因為在腦部中還會作用在血清素與乙型受體,根據前面的介紹,也是有機會造成夢遊現象,事實上這兩種藥物也的確有個案報告發現有夢遊情形出現。

    另外一方面,臨床上常用來治療過動症的methylphenidate在藥理機轉上,主要針對多巴胺與正腎上腺素,對血清素影響甚小,也有少數個案報導出現夢遊現象,因此methylphenidate引發夢遊現象的確實機轉還需要更進一步研究。


    其他藥物

    基本上,雖然我們普遍認為夢遊現象和熟睡期(慢波睡眠期)的睡眠覺醒(arousal)異常有關,但是這個原理尚不能完全解釋各種因為藥物而引起的夢遊現象,舉例來說,甚至也有報導表示抗生素也有可能引起夢遊:在一個兒童使用抗生素ciprofloxacin(一種很常見的抗生素,可用於呼吸道感染、泌尿道感染等疾病)的案例中,患童使用了ciprofloxacin之後出現夢遊現象,目前推測ciprofloxacin可能是因為這個藥物也會作用在腦部的效果,這個現象在動物實驗中也被證實,ciprofloxacin會同時作用在血清素與GABA系統,因此造成睡眠周期的改變,所以ciprofloxacin會產生夢遊現象也可能就是來自於這個效果。

    另外Varenicline(一種作用在腦內尼古丁受體的藥物,主要用於戒菸治療)也曾經被報導會出現夢遊現象,這個現象有可能和varenicline也可以加強其他抗憂鬱劑對血清素影響的效果有關,然而確實的原因目前尚沒有定論。因此藥物造成夢遊現象真正的原因其實還沒有定論,目前也只有零星的個案報告可以供臨床醫師參考。



    吃藥夢遊怎麼辦?

    目前,藥物引發夢遊現象的原理與治療方法,仍因為證據不足而無定論,但是大部分證據還是認為和引發夢遊之藥物在腦內的作用機轉有關,當藥物能夠進入腦部內進行特定作用,就有可能產生夢遊現象,然而因為夢遊背後的真正原因尚不明,所以治療藥物引發之夢遊的方法目前仍沒有足夠資料,唯一比較廣為接受的作法,則以「避免再次使用該種藥物」以及「一旦夢遊時,提供安全環境避免意外」為主。

    原文連結

    參考資料:
    1. Stallman HM, Kohler M, White J. Medication induced sleepwalking: A systematic review. Sleep Med Rev. 2017 Jan 29. pii: S1087-0792(17)30020-5. doi:10.1016/j.smrv.2017.01.005.
    2. Chen YW, Tseng PT, Wu CK, Chen CC. Zaleplon-induced Anemsic Somnambulism with Eating Behaviors Under Once Dose. Acta Neurol Taiwan. 2014 Dec;23(4):143-5.

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