• 2017年8月4日 星期五

    習慣性流產,也有機會好孕到!


    請問我算不算習慣性流產?

    習慣性流產(Recurrent pregnancy loss)是許多準父母,在備孕過程中,最失望也最難過的事情之一。

    稱之為「習慣」,表示在第一孕期(十四周以前)有「兩次」或「兩次以上」,自然流產經驗的,就稱為習慣性流產(重複性流產)


    自然流產很常見嗎?

    自然流產,其實很常見。根據統計,自然懷孕的孕程中,大約15~25%(4~6個懷孕婦女就有一位)會自然流產。這個發生的比例其實比一般的想像都要來的高很多。

    而根據統計,約5%的懷孕女性會遇到兩次自然流產;而只有1%的懷孕婦女會遇到三次以上的自然流產。

    過去,只有重複三次自然流產的婦女,才會建議積極篩檢;現在,則是有兩次自然流產經驗時,就需要積極檢查。


    請問驗尿有懷孕就算嗎?

    有些人在門診會問:「請問我在家裏驗孕棒驗到有,過幾天後就沒有,請問這樣算流產嗎?」

    答案:是的。即使是超音波沒有照到,驗孕棒有,就算是「有懷孕」。

    驗孕棒先驗到有,後來沒有,就算是「自然流產」。

    而我們在門診常見的情況是超音波有發現(有看到懷孕囊),但是後來沒有胚胎發育(萎縮性囊胚Blighted Ovum);或是有發現胚胎,但是沒有心跳;或是有心跳,但是後來心跳終止(Early IUFD)。

    這些只要是發生在第一孕期,都算是自然流產。如果同樣的現象發生超過兩次,就是習慣性流產。


    習慣性流產的原因有哪些?

    習慣性流產的原因,根據統計,大部分為原因不明,可推測應該是胚胎異常,而自然淘汰。其他常見的原因為夫妻染色體異常、免疫疾病或子宮異常等。所以我們建議夫妻應該一同接受檢查。


    習慣性流產應該做哪些檢查?

    美國生殖醫學會於2012年有發表一篇「習慣性流產委員會意見 」(Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion)。其中詳列「建議篩檢」、「科學證據有爭論」、「不建議」的檢查。我們單純來看「建議篩檢」以及「不建議」的檢查有哪些。


    「建議」的篩檢

    A. 夫妻皆需要:抽血染色體檢查(平衡性轉位檢查)。

    B. 妻單獨需要的檢查:

      1. 抗磷脂抗體症候群: Lupus Anticoagulant, Anti-cardiolipin IgG/ IgM, Anti-β2-glycoprotein IgG/ IgM

      2. 荷爾蒙或是代謝疾病:糖尿病(HbA1c)、甲狀腺異常(TSH)、泌乳激素異常(Prolactin)

      3. 子宮輸卵管攝影或是子宮腔鏡


    「不建議」的篩檢

    抗核抗體(Antinuclear antibody)、抗甲狀腺抗體(Antithyroid antibody)、血液CD16-NK Cell。

    子宮頸閉鎖不全篩檢(此為第二孕期早期流產的主要原因)。


    幾個要點記起來

    1. 習慣性流產大部分都是「偶發性」,多數跟胚胎染色體異常相關。胚胎染色體異常則跟懷孕女性的年紀有非常密切的關係。

    2. 習慣性流產定義為:第一孕期或第二孕期早期,有兩次或兩次以上自然流產的情況,就是習慣性流產。

    3. 超過一半的習慣性流產,檢查仍然找不到確切的原因。
    (呼應第1點:習慣性流產大部分都是「偶發性」,多數跟胚胎染色體異常相關。)

    4. 如果確診為習慣性流產,應該及早安排相關檢查:

      a. 夫妻皆需要接受染色體檢查

      b. 妻:荷爾蒙及代謝檢查、抗體篩檢、子宮輸卵管攝影及子宮腔鏡檢查。

    5. 接受專業醫學及心理諮商。

    習慣性流產是許多準父母,在備孕過程中,最失望也最難過的事情之一。及早檢查,儘早發現原因。接受專業的諮詢,盡最大的努力,才能避免再次發生。


    重複性流產,該如何預防?

    看完了重複性流產該做的檢查後,接下來要談談,檢查結果如果有異常,有什麼方式可以處理?有哪些方式可以避免重複性流產?

    先說結論

    夫妻染色體異常:試管嬰兒 + PGS + NGS+正常胚胎解凍植入

    抗磷脂抗體症:低劑量阿斯匹林(Aspirin)、低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),合併使用或是各自單獨使用。

    糖尿病:接受糖尿病治療,建議使用胰島素(Insulin)

    甲狀腺機能異常:接受內分泌醫師檢查,正確治療

    泌乳激素異常:服用降泌乳激素藥物

    子宮結構異常:子宮手術(子宮腔鏡子宮中隔切除手術)


    讓我們一一來說明

    夫妻染色體異常(Chromosome abnormalities)

    有夫妻在門診會問:「我們怎麼可能會有染色體異常?」

    確實很多人會有這樣的疑問,夫妻都已經「長大成人」,身體的染色體應該是正常的,怎麼可能會有不正常的情形呢?

    其實,一般人有染色體異常的機會不到1%。有很多染色體異常的人,是可以「長大成人」,且外表與一般人無異,無法單從外表就可以知道。
    舉幾個例子:

    第一個例子克林菲爾德症候群(Klinefelter's syndrome)
    門診偶而可以見到的先生染色體異常:克林菲爾德症候群。

    這種染色體異常是先生細胞內的染色體多了一條X,變成47XXY(正常男性是46XY)。先生的外觀,根據我們的經驗,通常是又高又帥。所以,有些染色體異常是無法藉由一個人的外觀來判斷的。

    先生如果是47XXY,精子在製造的過程減數分裂時,有部分的精蟲可能是正常(23X or 23Y),而有部分的精蟲可能會是異常 (24XY, 24XX)。異常的精蟲跟正常的卵子結合所形成的胚胎,仍然是異常的,即使能夠正常著床,也容易流產。


    第二個例子鑲嵌式染色體(Chromosome Mosaicism)或是平衡性轉位(Balanced translocation)

    門診常見的第二種成人的染色體異常。鑲嵌式染色體(Chromosome Mosaicism)是指人體內的細胞具有兩種組合以上,一種是正常的(46XX, or 46XY),其他的是不正常的(譬如說46XO, 47XX+21)等等。因為,不是所有的細胞的染色體有問題,所以可以正常的「長大成人」。

    但是,當身體在製造精子跟卵子時,經過減數分裂之後,就會製造出一定比例的異常的精子跟卵子。這樣異常的精子或卵子,跟另外一個卵子或是精子結合後,所形成的胚胎也是異常的,所以就會造成流產。

    在這種情況下,唯一有效的治療方式就是胚胎著床前染色體篩檢(Preimplantation genetic screening, PGS)。


    PGS胚胎著床前染色體篩檢

    在過去,PGS因為使用敏感性較差的檢查方式:螢光原位雜合技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH),所以胚胎植入後的成功率無法有效提升[2]

    現在,我們使用PGS + NGS。NGS 就是「次世代定序」(Next Generation Sequencing)。NGS可以將染色體片段化後做定序,所以可以檢查出23對染色體的異常。NGS有速度快、定序準確、可以使用機器大量操作的優點。所以,現在合併 PGS + NGS,可以大幅提高試管嬰兒的懷孕率。

    根據馬偕醫院統計,PGS + NGS 後,植入單一正常胚胎後,試管嬰兒的成功率可以達到50~60%。所以,目前在馬偕醫院,夫妻有染色體異常的,標準治療方式就是試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍正常胚胎植入。

    所以,夫妻有染色體異常,建議試管嬰兒 + PGS + NGS + 解凍胚胎植入。


    抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)

    抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome) 診斷依照美國生殖醫學會定義如下面所列:一種臨床症狀 + 一種血液檢查 = 抗磷脂抗體症[3]


    臨床症狀有以下幾項

    1. 血栓

    2. 懷孕中併發症
        a. 一次或是一次以上,超過10周,外觀正常的胎兒無心跳
        b. 一次或是一次以上,小於34周,外觀正常的胎兒,因為子癲前症或是子癲症而早產,或是胎盤功能不良相關原因的早產。
        c. 連續三次不明原因,小於10周,流產(排除父母染色體因素,母親荷爾蒙異常或是母親子宮異常。)


    血液檢查有以下幾項

    1. 狼瘡抗凝血因子 (Lupus anticoagulant):間隔12周以上,超過兩次陽性反應。

    2. 抗心磷脂抗體 (Anticardiolipin antibody):間隔12周以上,超過兩次,超過40GPL, 或是 MPL 或是 > 99 百分位。

    3. 抗β2糖蛋白I抗體 (Anti-β2glycoprotein-I antibody):間隔12周以上,超過兩次 >99百分位。

    抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)目前文獻證實比較有效的治療方式有 低劑量Aspirin或低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH)。兩者可以合併使用或是單獨使用。

    這些藥物的使用,因為有增加出血的風險,所以必須在醫師密切的觀察之下,謹慎使用。

    其他的如奎寧、免疫球蛋白等,目前文獻沒有明確證實有效,仍然需要進一步研究。

    所以,女性有抗磷脂抗體症(Antiphospholipid syndrome)合併重複性流產,應該使用 低劑量Aspirin 或 低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),或是兩者合併使用。


    荷爾蒙或代謝性疾病

    糖尿病:如有需要,於內分泌科醫師監督下,使用胰島素治療。

    甲狀腺:如有需要,於內分泌科醫師監督下,接受適當治療。

    泌乳激素異常:服用抗泌乳激素藥,定期追蹤至正常。


    子宮結構異常(Uterine anomlies)[4]

    根據美國生殖醫學會建議,有子宮中隔(Uterine septum),應接受手術治療,來降低早產及重複性流產風險。對於不孕的夫妻或是之前有流產經驗的夫,手術也可以提高活產率。

    如果有流產經驗的女性,接受手術後,流產率可以從91.8% 降低至 10.4%,活產率由4.3%提升至81.3%。

    如果是重複性流產的女性,接受手術後,流產率可以從94.3%降低至16.1%,活產率由2.4% 提升至 75%。

    子宮中隔手術,主流的方式是子宮腔鏡子宮中隔切除手術。子宮腔鏡是內視鏡手術的一種,也是微創手術。運用內視鏡,經由陰道、子宮頸,進入子宮腔內,將多餘的子宮中隔切除。一般來說,需要分段手術,不會一次手術完成中隔切除,避免切除過多中隔、破壞子宮內膜,影響胚胎未來著床的機會。

    所以,子宮結構異常(Uterine anomlies)應接受子宮腔鏡手術治療。


    最後再來複習一下

    夫妻染色體異常:試管嬰兒 + PGS + NGS+正常胚胎解凍植入

    抗磷脂抗體症:低劑量阿斯匹林(Aspirin)、低分子量肝素(Low-molecular-weight heparin, LMWH),合併使用或是各自單獨使用。

    糖尿病:接受糖尿病治療,建議使用胰島素(Insulin)

    甲狀腺機能異常:接受內分泌醫師檢查,正確治療

    泌乳激素異常:服用降泌乳激素藥物

    子宮結構異常:子宮手術(子宮腔鏡子宮中隔切除手術)

    再次提醒大家,如果有重複性流產經驗,應該接受專業婦產科諮詢(如果是不孕症科醫師更好),接受詳細的檢查。如果找出原因,及早處理,及早治療,降低再次發生流產的機會。

    附註
    1. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama)
    2. 螢光原位雜合技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH),在過去主要檢查第13, 18, 21對染色體是否有染色體三倍症的問題(Trisomy)。為什麼選擇只檢查這三對染色體,主要原因是這三對染色體是最常見活產胎兒異常(依照發生順序是21, 18, 13)。也因為過去PGS只驗這三對染色體,所以仍然有其他染色體異常無法診斷出來,所以接受PGS + FISH 的檢查之後,懷孕率無法有效提高。
    3. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion(Fertil Steril 2012; 98:1103-11)
    4. Uterine septum: a guideline(Fertil Steril 2016;106:530–40)

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